Verletzung des zervikalen Blutfluß

Dissektionen der A. vertebralis durch chirotherapeutische Behandlung Eine unterschätzte Gefahr



Auf welchem ​​Trainer mit Krampfadern engagieren

Diese Erfindung betrifft monoklonale Antikörper mAbsdie an humanen Gerinnungsfaktor oder -kofaktor binden, und ihre Verwendung als Inhibitoren der Thrombose.

Die Kaskade kulminiert in der Verletzung des zervikalen Blutfluß von löslichem Fibrinogen zu unlöslichem Fibrin, das zusammen mit Blutplättchen ein lokalisiertes Gerinnsel oder einen Thrombus bildet, der das Austreten von Blutkomponenten verhindert. Die Ereignisse, die zwischen der Verletzung und der Gerinnselbildung auftreten, sind eine sorgfältig regulierte und verbundene Reihe von Reaktionen.

Kurz gesagt zirkulieren eine Anzahl von Plasmagerinnungsproteinen in inaktiven Proenzymformen und Kofaktoren im Blut. Aktive Enzymkomplexe werden am Verletzungsort zusammengesetzt und werden nacheinander zu Serinproteasen aktiviert, wobei jede aufeinanderfolgende Serinprotease das nachfolgende Proenzym zur Proteaseaktivierung katalysiert. Während eine effiziente Gerinnung den Blutverlust am Verletzungsort begrenzt, ist eine unangemessene Bildung von Thromben in Venen oder Arterien eine übliche Ursache für Invalidität und Tod.

Die Bildung von Gerinnseln auf Fremdoberflächen von künstlichen Organen, Shunts und Prothesen wie künstlichen Herzventilen ist ebenfalls problematisch, Verletzung des zervikalen Blutfluß. Schlag ist eine führende Ursache für Tod und eine übliche Ursache von permanenter Invalidität. Die akute fokale zerebrale Ischämie, die zu den neurologischen Defiziten von Schlag führt, wird am häufigsten durch Thromboembolie verursacht.

Thromben können aus kardialen Quellen und Atheromen erzeugt werden. Siehe Kapitel 14 aus "Stroke Therapy: Basic, Preclinical, and Clinical Directions", S. Diese Mittel werden parenteral verabreicht und können eine schnelle und vollständige Inhibierung der Gerinnung durch Aktivierung des Thrombininhibitors, Antithrombin III, und Inaktivierung aller Gerinnungsfaktoren verursachen.

Zur Minimierung dieses Risikos werden kontinuierlich Proben entnommen, um ex-vivo-Gerinnungszeiten kontinuierlich überwachen zu können, was substantiell zu den Therapiekosten und den Unannehmlichkeiten für den Patienten beiträgt. Der therapeutische Bereich ist ca. Ein anderer zugelassener Gerinnungshemmer mit langsamerer und länger andauernder Wirkung ist Warfarin, ein Cumarin-Derivat.

Warfarin wirkt durch Konkurrieren mit der Vitamin K-abhängigen posttranslationalen Modifikation von Prothrombin und anderen Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Das allgemeine Muster der gerinnungshemmenden Wirkung, bei der Blut nicht-gerinnungsfähig bei Konzentrationen von nur geringfügig mehr als dem therapeutischen Bereich gemacht wird, Salbe mit trophischen Geschwüren mit Silber für Warfarin sowie für Heparin und LMW-Heparin beobachtet.

Siehe Granger et al. Die optimale Strategie zur Behandlung von akutem MI bleibt weiterhin schwer zu fassen, und verfügbare Mittel und Behandlungsprotokolle zeigen sowohl negative als auch positive Eigenschaften. Siehe Watkins et al. Siehe Rao et al. Obwohl zunehmende Konzentrationen von tPA zu einer gesteigerten Gerinnselauflösung führen, spiegelt die Veränderung dieser hämostatischen Marker zunehmende Anfälligkeiten der thrombolytischen Therapie wider, insbesondere das Auftreten von schwerer Blutung.

Für den Fall von thromboembolischem Schlag wird eine thrombolytische Therapie früh innerhalb von 3 Stunden nach dem Einsetzen der Schlaganfallssymptome eingesetzt, um eine irreversible Schädigung zu verhindern. Offensichtlich besteht ein Bedarf an antithrombotischen Verletzung des zervikalen Blutfluß, die wirksam in der Bekämpfung von thrombotischen Zuständen sind, während die hämostatischen Funktionen bewahrt werden.

Die vorliegende Offenbarung stellt eine Vielzahl von Antikörpern, veränderten Antikörpern und Fragmenten davon bereit, die gegen Gerinnungsfaktoren gerichtet sind, die durch selbstlimitierende neutralisierende Aktivität gekennzeichnet sind. Bevorzugt stammt der Gerinnungsfaktor aus dem intrinsischen oder gemeinen Gerinnungsreaktionsweg. Auch eingeschlossen sind vollständig humane mAbs mit selbstlimitierender neutralisierender Aktivität.

Diese Produkte sind nützlich in therapeutischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen für thrombotische und embolische Störungen, die mit Myokardinfarkt, instabiler Angina, Vorhofflimmern, Schlag, Verletzung des zervikalen Blutfluß, Nierenschädigung, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, gestreuter intravaskulärer Gerinnung, Sepsis, künstlichen Organen, Shunts oder Prothesen verbunden sind.

Diese beschränkte Modulation der Gerinnung steht im Gegensatz zu Plasma, das nicht gerinnungsfähig gemacht wird und eine unendliche aPTT in Gegenwart zunehmender Konzentrationen von Heparin aufweist. Am meisten bevorzugt ist die maximale aPTT im Bereich von ca. Der Ausdruck "in Kombination mit" bezeichnet die Verabreichung eines Therapeutikums vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung eines anderen Therapeutikums in einem einzelnen Behandlungsverlauf. Solche veränderten Antikörper sind gentechnisch veränderte Antikörper z.

Fv, Fab, Fab' oder F ab' 2 und dgl. Gegebenenfalls ist der erste Immunglobulinparter funktionsfähig mit einem zweiten Immunglobulinpartner verbunden.

Die humane variable Region kann eine schwere Immunglobulinkette, eine leichte Kette oder beide Kettenein Analogon oder funktionelle Fragmente davon sein. Solche CDR-Regionen, die sich innerhalb der variablen Region von Antikörpern Immunglobulinen befinden, können durch fachbekannte Verfahren bestimmt werden, Verletzung des zervikalen Blutfluß. Zum Beispiel offenbaren Kabat et al. Bevorzugt ist er ein Immunglobulin-Gen.

Er kann eine schwere Kette oder leichte Kette eines Immunglobulins sein oder beide Ketten als Teil eines einzelnen Polypeptids. Der zweite Immunglobulinpartner ist nicht auf eine n Immunglobulinklasse oder -isotyp beschränkt. Zusätzlich kann der Verletzung des zervikalen Blutfluß Immunglobulinpartner einen Teil einer konstanten Immunglobulinregion umfassen, wie er in Fab oder F ab 2 gefunden wird d.

Wie hier verwendet beschreibt ein "gentechnisch veränderter Antikörper" einen Typ von verändertem Antikörper, d. Ein "chimärer Antikörper" bezeichnet einen Typ von gentechnisch verändertem Antikörper, der eine natürlich vorkommende variable Region leichte Kette und schwere Kettendie aus einem Donor-Antikörper stammt, in Assoziation mit konstanten Regionen der leichten und schweren Kette enthält, die aus einem Akzeptor-Antikörper stammen.

Ein "humanisierter Antikörper" bezeichnet einen Typ von gentechnisch verändertem Antikörper, dessen CDRs aus einem nicht-humanen Donor-Immunglobulin stammen, wobei die verbleibenden aus Verletzung des zervikalen Blutfluß stammenden Teile des Moleküls aus einem oder mehreren humanen Immunglobulinen stammen, Verletzung des zervikalen Blutfluß. Zusätzlich können Gerüstträgerreste verändert sein, um die Bindungsaffinität zu bewahren.

USA, 86, —Hodgson et al. Der Begriff "Donor-Antikörper" bezeichnet einen monoklonalen oder rekombinanten Antikörper, der die Nukleinsäuresequenzen seiner variablen Regionen, CDRs oder anderer funktioneller Fragmente oder Analoga davon für einen ersten Immunglobulinparter beiträgt, Verletzung des zervikalen Blutfluß, um die veränderte codierende Immunglobulinregion und den resultierenden exprimierten veränderten Antikörper mit der antigenen Spezifität und neutralisierenden Aktivität zu versehen, die charakteristisch für den Donor-Antikörper sind.

Ein zur Verwendung in dieser Erfindung geeigneter Donor-Antikörper ist ein als BC2 bezeichneter selbstlimitierender neutralisierender monoklonaler Antikörper. Bevorzugt ist ein humaner Antikörper der Akzeptor-Antikörper.

Ein "funktionelles Fragment" ist eine partielle variable Sequenz der schweren oder leichten Kette z. Ein "Analogon" ist eine durch wenigstens eine Aminosäure modifizierte Aminosäuresequenz, worin die Modifikation chemisch oder eine Substitution oder Umlagerung einiger Aminosäuren d.

Analoga können auch als allelische Variationen entstehen. Eine "allelische Variation oder Modifikation" ist eine Veränderung der Nukleinsäuresequenz, die die Aminosäure- oder Peptidsequenzen der Erfindung codiert.

Solche Variationen oder Modifikationen können aufgrund der Degeneriertheit des genetischen Codes bestehen oder können absichtlich manipuliert sein, um gewünschte Eigenschaften bereitzustellen. Diese Variationen oder Modifikationen können zu Veränderungen jeder codierten Aminosäuresequenz führen oder nicht. Polystyrol- oder andere Kunststoffperlen, Polysaccharide, wie sie z.

Solche Effektormittel können auch nützlich zur Erhöhung der Halbwertszeit der veränderten Antikörper sein, z. Herkömmliche Hybridomtechniken werden eingesetzt, um eine Hybridomzellinie bereitzustellen, die einen nicht-humanen mAb für den jeweiligen Gerinnungsfaktor sezerniert. Alternativ können vollständig humane mAbs durch den Fachleuten bekannte und in dieser Erfindung verwendete Techniken erzeugt werden. Ein exemplarischer selbstlimitierender neutralisierender mAb dieser Erfindung ist mAb BC2, ein muriner Antikörper, der zur Entwicklung eines chimären oder humanisiertem Moleküls verwendet werden kann.

Der BC2-mAb ist durch eine selbstlimitierende inhibitorische Aktivität auf die Gerinnungszeit gekennzeichnet, Verletzung des zervikalen Blutfluß. Diese mAbs sind durch eine selbstlimitierende inhibitorische Aktivität auf die Gerinnungszeit gekennzeichnet.

Ein Metall-Kofaktor ist nicht für seine Aktivität erforderlich. Noch ein anderer wünschenswerter Donor-Antikörper, der durch eine selbstlimitierende inhibitorische Aktivität auf die Gerinnungszeit gekennzeichnet ist, ist der murine mAb, HFXI. Ohne Beabsichtigung zur Bindung an eine besondere Theorie in bezug auf den Wirkungsmechanismus scheinen diese mAbs die Gerinnung durch einen nicht-kompetitiven oder allosterischen Mechanismus zu regulieren, wodurch eine nur partielle Inhibierung erreicht wird.

Alle anderen geeigneten hochaffinen Antikörper, die durch eine selbstlimitierende neutralisierende Aktivität gekennzeichnet sind, und entsprechende CDRs können dafür substituiert werden. Umgekehrt kann das Immunglobulin der leichten Kette aus einem selektierten Antikörper mit einem Repertoire von Immunglobulinen der schweren Kette, v H oder Fdunter Bildung neuer Fabs assoziieren. Die Nukleinsäuresequenzen dieser Erfindung oder Fragmente davon, die die Peptidsequenzen der variablen leichten Kette und schweren Kette codieren, sind ebenfalls nützlich zur mutagenen Einführung von spezifischen Veränderungen innerhalb der Nukleinsäuresequenzen, die die CDRs oder Gerüstregionen codieren, und zur Aufnahme der resultierenden modifizierten oder Fusions-Nukleinsäuresequenz in ein Plasmid zur Expression.

Unter Berücksichtigung der Degeneriertheit des genetischen Codes können verschiedene codierende Sequenzen konstruiert werden, die die Aminosäuresequenzen und CDR-Sequenzen der variablen schweren und leichten Kette der Erfindung sowie funktionelle Fragmente und Analoga davon codieren, die die Antigenspezifität des Donor-Antikörpers teilen. Die isolierten Nukleinsäuresequenzen dieser Erfindung oder Fragmente davon, die die Peptidsequenzen oder CDRs der variablen Kette codieren, können zur Erzeugung veränderter Antikörper verwendet werden, Verletzung des zervikalen Blutfluß, z.

Bevorzugt ist der erste Immunglobulinpartner funktionsfähig mit einem zweiten Immunglobulinpartner verbunden. Gentechnisch veränderte Antikörper, die gegen funktionelle Fragmente oder Analoga von Gerinnungsfaktoren gerichtet sind, können geschaffen werden, um eine gesteigerte Bindung mit dem gleichen Antikörper hervorzurufen. Die Fusion oder Bindung zwischen den zweiten Immunglobulinpartnern, z. Antikörpersequenzen, und dem Effektormittel kann durch jedes geeignete Mittel erfolgen, z.

Carbodiimid, Glutaraldehyd und dgl. Solche Techniken sind fachbekannt und werden in herkömmlichen Chemie- und Biochemiebüchern beschrieben. Zusätzlich können herkömmliche Linker-Sequenzen, Verletzung des zervikalen Blutfluß einfach einen gewünschten Raum zwischen Verletzung des zervikalen Blutfluß zweiten Immunglobulinpartner und dem Effektormittel liefern, auch zur veränderten Immunglobulin-codierenden Region konstruiert werden.

Die Schaffung solcher Linker ist den Fachleuten wohlbekannt. Zusätzlich können Signalsequenzen für die Moleküle der Erfindung durch den Fachleuten bekannte Techniken zur Steigerung der Expression modifiziert werden.

In einer weiteren Ausführungsform kann der veränderter Antikörper der Erfindung ein zusätzliches Mittel daran gebunden aufweisen. Das resultierende Protein kann sowohl Antigenspezifität als auch Eigenschaften des Nicht-Immunglobulins bei Expression aufweisen. Diese Fusionspartnereigenschaft kann z.

Ein anderes wünschenswertes Protein dieser Erfindung kann ein vollständiges Antikörpermolekül mit schweren und leichten Ketten voller Länge oder jedes diskrete Fragment davon, wie zum Beispiel die Fab- oder F ab' 2 -Fragmente, ein Dimer der schweren Kette oder etwaige minimale rekombinante Fragmente davon, wie zum Beispiel ein F v oder ein einkettiger Antikörper SCAoder ein anderes Molekül mit der gleichen Spezifität wie der ausgewählte Donor-mAb sein, z.

Ein solches Protein kann in der Form eines veränderten Antikörpers verwendet werden oder kann in seiner unfusionierten Form verwendet werden. Immer wenn der zweite Immunglobulinpartner Verletzung des zervikalen Blutfluß einem Antikörper stammt, der unterschiedlich vom Donor-Antikörper Verletzung des zervikalen Blutfluß, z.

Zusätzlich Verletzung des zervikalen Blutfluß Veränderungen, z. Die veränderten Antikörper der Erfindung weisen selbstlimitierende neutralisierende Aktivität auf. Ein geeigneter humaner oder anderer tierischer Akzeptor-Antikörper kann ein solcher sein, der aus einer herkömmlichen Datenbank ausgewählt wird, z.

Ein humaner Antikörper, der durch eine Homologie mit den Gerüstregionen des Donor-Antikörpers auf Aminosäurebasis gekennzeichnet ist, kann geeignet sein, Verletzung des zervikalen Blutfluß, um eine variable Gerüstregion der schweren Kette zur Insertion der Donor-CDRs bereitzustellen.

Ein geeigneter Akzeptor-Antikörper, der variable Gerüstregionen der leichten Kette spenden kann, kann in einer ähnlichen Verletzung des zervikalen Blutfluß ausgewählt werden. Jedoch braucht der Akzeptor-Antikörper nicht allein humane Immunglobulin-Proteinsequenzen umfassen. Ein besonders bevorzugter humanisierter Antikörper enthält CDRs von BC2, inseriert auf die Gerüstregionen einer ausgewählten humanen Antikörpersequenz. Bevorzugt wurden in einem humanisierten Antikörper die variablen Domänen sowohl in den humanen schweren als auch leichten Ketten durch eine oder mehrere CDR-Austauschungen verändert.

Bevorzugt werden alle sechs CDRs ausgetauscht. Es ist möglich, die CDRs Verletzung des zervikalen Blutfluß in der humanen schweren Kette auszutauschen, wobei als leichte Kette die unmodifizierte leichte Kette aus dem humanen Akzeptor-Antikörper verwendet wird.

Auch alternativ kann eine kompatible leichte Kette aus einem anderen humanen Antikörper durch Rückgriff auf die herkömmlichen Antikörper-Datenbanken ausgewählt werden. Der Rest des veränderten Antikörpers kann aus jedem geeigneten Akzeptor-Humanimmunglobulin stammen. Der veränderte humanisierte Antikörper hat somit bevorzugt die Struktur eines natürlichen humanen Antikörpers oder eines Fragments davon und besitzt die Kombination von Eigenschaften, die für die effektive therapeutische Verwendung erforderlich sind, zum Beispiel Behandlung von thrombotischen und embolischen Krankheiten im Menschen.


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